Me vais a permitir que me ponga serio por un momento. Normalmente intento divulgar con un tono desenfadado, que permita llegar más lejos. Pero esta es una de esas ocasiones en las que no voy a dejarme llevar por él. O al menos no por el momento. Y es que voy a escribir de un tema espinoso, un tema que da miedo: el Alzheimer.
El Alzheimer es terrible. Así, con todas las letras. Y permitidme que lo diga, pero es más terrible para la gente que vive alrededor del enfermo: mientras que el enfermo perderá incluso la consciencia del momento que vive, el acompañante verá como se olvida de todo, incluso de los ratos que pasaron juntos. Es por eso que el miedo a que alguien cercano lo padezca o puedas llegar a padecerlo tú, olvidando todo lo que te hace ser tú es un miedo casi tangible, material. Y están utilizando este miedo para esparcir el miedo a las vacunas.
Por eso, hablaremos del Alzheimer largo y tendido.
El Alzheimer es terrible. Así, con todas las letras. Y permitidme que lo diga, pero es más terrible para la gente que vive alrededor del enfermo: mientras que el enfermo perderá incluso la consciencia del momento que vive, el acompañante verá como se olvida de todo, incluso de los ratos que pasaron juntos. Es por eso que el miedo a que alguien cercano lo padezca o puedas llegar a padecerlo tú, olvidando todo lo que te hace ser tú es un miedo casi tangible, material. Y están utilizando este miedo para esparcir el miedo a las vacunas.
Por eso, hablaremos del Alzheimer largo y tendido.
¿Otro monográfico, Khram?
Pues sí. Yo lo siento, pero explicar las cosas claritas lleva tiempo y estamos hablando de una enfermedad muy complicada. Muchos factores influyen en ella, hay muchas cosas que explicar sobre los mismos y, sobre todo, para despejar las leyendas negras que están empezando a circular por ahí, hay que darlo todo muy, muy masticadito. Y buscar mucha, mucha información que genera mucha, mucha información que explicar.
Así que hoy empezamos este monográfico que, de momento, estará compuesto por los siguientes capítulos:
Miedo al Alzheimer (I): ¿pero qué es el Alzheimer?. En qué consiste la enfermedad, protagonistas principales y cómo son.
Miedo al Alzheimer (II): hipótesis más comúnmente aceptadas sobre el Alzheimer. Hipótesis sobre los canales iónicos, factores hereditarios, exotoxicidad, ¿diabetes tipo III?
Miedo al Alzheimer (III): mitos sobre el Alzheimer. Relación con las vacunas, riesgos con exposición a metales, bobadas sin sustento.
Así que allá vamos. Empezamos el primer capítulo, este que tenéis entre manos.
Enfermedad de Alzheimer
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| Alois Alzheimer. Fuente. |
La enfermedad de Alzheimer o simplemente el Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa, esto es, que produce un deterioro del sistema nervioso. Y se llama Alzheimer porque el primero que se atrevió a describirla fue un médico alemán llamado Alois Alzheimer, aunque el mal ya se conocía desde el antiguo Egipto. Se calcula que el Alzheimer es responsable de entre el 60% y el 70% de los casos de demencia senil en el mundo.
Los primeros signos del Alzheimer pueden pasar muy desapercibidos. Entre ellos, encontramos una pérdida de la memoria a corto plazo. No os psicoticéis: no basta con tener la proverbial memoria de pez de olvidarse de dónde has dejado las llaves. Tiene que ser algo más constante y permanente en el tiempo, como olvidarse de cosas más recientes y de forma reiterada. E incluso hasta peligrosas, como tener el fuego de la cocina encendido. Y no, tampoco porque os pongáis a pegar la hebra por teléfono con vuestro mejor amigo y se os vaya el santo al cielo, no. Sino encenderlo y olvidar que lo tienes encendido.
Cuando la enfermedad progresa, se van perdiendo funciones cognitivas: problemas con el lenguaje, desorientación, cambios bruscos de humor, pérdida del comportamiento motivado o incluso pérdida de la función de autocuidado (como la higiene). Al final, cuando la enfermedad ha avanzado mucho, se pierden funciones vitales y sobreviene la muerte.
La enfermedad de Alzheimer suele diagnosticarse alrededor de los 65 años (alrededor de un 6% de los individuos con 65 años o más), aunque existen variantes de inicio temprano (el 4%-5% de los casos totales de Alzheimer) que se llegan a diagnosticar hasta 20 años antes. En cualquier caso, una vez diagnosticado, el Alzheimer tiene una esperanza de vida de entre 3 y 9 años.
¿Qué pasa en un cerebro con Alzheimer?
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| Grabado de neuronas de hipocampo de D. Santiago Ramón y Cajal. Fuente. |
Nuestro cerebro, en una situación normal, está formado por distintos tipos celulares: neuronas, astrocitos, microglía y oligodendrocitos. De entre ellas, las que se consideran unidades funcionales son las neuronas. Astrocitos, microglía y oligodendrocitos son células que podríamos considerar acompañantes. Sin embargo, todas son importantísimas a la hora de que el cerebro funcione con toda normalidad.
Pero volvamos a nuestras unidades funcionales, las neuronas. Las células neuronales son el protagonista principal de toda esta película. Como estoy seguro de que sabréis, son ellas las encargadas de realizar todas las funciones del cerebro. Todas. Tanto las conscientes (como el habla, la escritura o el pedaleo) como las inconscientes (como la respiración o el vaciado de la vejiga). En ellas nace el pensamiento abstracto y reside la memoria. Esa misma que se deteriora en la enfermedad de Alzheimer.
La principal característica del Alzheimer es que las neuronas mueren. Y mueren por todo el cerebro. Las áreas principales en las que se produce esta muerte neuronal son los lóbulos parietal y temporal de la corteza cerebral, lo que conduce a una atrofia de dicha corteza, que pierde los surcos y giros típicos de un cerebro humano. Otras áreas afectadas son la corteza frontal y el hipocampo y algunos núcleos del tronco encefálico como el locus coeruleus. Cuando se ven al microscopio, estas regiones se ven plagadas de acúmulos de proteínas. Son las placas amiloides y los
ovillos neurofibrilares. Las placas están formadas por agregados de un péptido llamado péptido β-amiloide, cuya función no tenemos aún demasiado clara. Hasta ahora, se ha implicado en la activación de enzimas, en la protección por daño oxidativo, el transporte de colesterol, en la transcripción de genes o como protector frente a infecciones bacterianas. Los ovillos son acúmulos de una proteína denominada tau. Esta proteína se asocia a los microtúbulos, que son exactamente eso: túbulos microscópicos cuya función es primordial en el mantenimiento de la estructura celular, la división celular y el transporte de vesículas dentro de la propia célula. Esta proteína tau es una proteína altamente resistente al calor cuya función es estabilizar los microtúbulos. Es especialmente importante en la formación y mantenimiento de los axones neuronales.
En un cerebro absolutamente normal existen placas y ovillos como consecuencia de la edad. Lo que diferencia a un cerebro de un paciente de Alzheimer de uno normal es la cantidad de estos acúmulos de proteínas y su aparición en zonas específicas del cerebro, como el lóbulo temporal.
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| Placa amiloide (izquierda) y ovillo neurofibrilar (derecha) en el cerebro de un paciente con Alzheimer. Fuente. |
En un cerebro absolutamente normal existen placas y ovillos como consecuencia de la edad. Lo que diferencia a un cerebro de un paciente de Alzheimer de uno normal es la cantidad de estos acúmulos de proteínas y su aparición en zonas específicas del cerebro, como el lóbulo temporal.
β-amiloide y tau, plegamiento fatal
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| Representación esquemática de los plegamientos proteicos. En rojo, la hélice α; en amarillo, la lámina β; y en verde, el random coil. |
En un artículo anterior del blog hemos hablado de cómo se organizan las proteínas. A esto se le llama plegamiento. Recapitulando, existen tres tipos de plegamiento mayoritario dentro de las proteínas: la hélice α, la lámina β y el random coil.
Si repasáis ese artículo que os cito, además, podréis encontraros con una sorpresa: existen proteínas sin plegamiento intrínseco. Las llamamos IDPs. ¿Funcionan? Claro que sí, también lo explico en el mismo artículo. Claro que funcionan. Funcionan hasta tal punto que la proteína tau de la que hemos hablado antes es una IDP en su estado nativo. Sí, la proteína tau no tiene plegamiento alguno. Es puro random coil. Pero, ¿qué pasa con el péptido β-amiloide? ¿Es también una IDP? Pues... no. El péptido β-amiloide tiene un plegamiento estable. Paradójicamente, el plegamiento principal de este péptido es... una
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| Plegamiento "sano" del péptido β-amiloide. PDB. |
hélice α. ¿Curioso, verdad? Así, salta la pregunta a la mente enseguida: ¿por qué se llama entonces péptido β-amiloide? ¿Tiene estructura lámina β? Pues no. Es simplemente porque es la región β de la proteína precursora del mismo.
Estas dos proteínas se acumulan por autoasociación. Vamos, que muchas moléculas de β-amiloide se juntan entre ellas y muchas moléculas de tau se juntan entre ellas para dar lugar a los ovillos y las placas que os mostraba antes. ¿Por qué ocurre esto? Pues ocurre porque en cierto momento, ambas proteínas adquieren la capacidad para hacerlo. En el caso de la proteína tau, basta con que a la proteína se le añadan más residuos de fosfato de los que necesita. En el caso del β-amiloide, se requiere una "semilla" que se produzca mediante un plegamiento incorrecto del mismo. ¿Qué es común a ambas? Que, una vez adquieren su forma patológica, actúan como verdaderos priones, esto es, inducen a otras proteínas a asimilar su conformación, de forma que se acumulan monómeros mal plegados, originándose las placas y los ovillos. Es más, parece que el inductor de este comportamiento es el péptido β-amiloide.
Proteína tau: protectora del microtúbulo
Podría parecer un título épico, pero realmente no lo es. O sí. Qué sé yo. Debería porque lo estoy escribiendo. Bueno, que me pierdo.
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| Representación esquemática de un axón. La proteína tau (en verde) estabiliza la estructura de los microtúbulos axónicos. |
La proteína tau, en realidad, es una proteína asociada a los microtúbulos o MAP. Su función es la de estabilizar la estructura de los microtúbulos que forman el axón. Parecerá una tontería de función, pero si tenemos en cuenta que el axón es la vía de salida de la señalización neuronal y que un axón sin estructura no señaliza nada, ya es más importante, claro. Aún así, debemos tener en cuenta que si falta la proteína tau, no pasa nada. En experimentos hechos con animales que no expresan tau no hay ninguna alteración en su neurodesarrollo. Probablemente sea porque otras MAP la sustituyen y cumplen su función.
Decía antes que la proteína tau es una IDP, no tiene plegamiento estable. Sin embargo, eso no quiere decir que no pueda adquirirlo. Cuando se une a los microtúbulos, la tau sí adquiere una estructura plegada estable. Y otra forma de que adquiera estructura plegada estable es unirle residuos de fosfato (lo que se denomina fosforilación) a la proteína. En concreto, la fosforilación de la proteína tau provoca que cambie su conformación y pierda su función estabilizadora, de forma que los microtúbulos se desorganizan. Esto es útil en un tejido que está continuamente cambiando: las neuronas modulan continuamente con qué otras neuronas se conectan (esto es lo que llamamos plasticidad neuronal, por si se lo oís a algún vendehumos, nada más). Cuando se ha reorganizado el axón convenientemente, la proteína tau se desfosforila, es decir, pierde los fosfatos y vuelve a funcionar.
Sin embargo, con la edad, las enzimas que desfosforilan la proteína tau van dejando de funcionar y la tau hiperfosforilada se va acumulando. Esta proteína tau hiperfosforilada tiene una estructura capaz de dos cosas: una, autoasociar formando ovillos (los ovillos neurofibrilares que decíamos antes); y otra, que es capaz de inducir la hiperfosforilación de otros monómeros de tau, convirtiéndolos así en nuevos componentes de ovillos.
Esto, en un cerebro con un envejecimiento normal, ocurre a unos niveles determinados y resulta en el deterioro cognitivo asociado a la edad. En la enfermedad de Alzheimer, los niveles de tau hiperfosforilada son muy elevados y, por ello, el número de ovillos neurofibrilares aumenta. Estos ovillos son agregados insolubles de tau y son capaces de producir la muerte neuronal.
Decía antes que la proteína tau es una IDP, no tiene plegamiento estable. Sin embargo, eso no quiere decir que no pueda adquirirlo. Cuando se une a los microtúbulos, la tau sí adquiere una estructura plegada estable. Y otra forma de que adquiera estructura plegada estable es unirle residuos de fosfato (lo que se denomina fosforilación) a la proteína. En concreto, la fosforilación de la proteína tau provoca que cambie su conformación y pierda su función estabilizadora, de forma que los microtúbulos se desorganizan. Esto es útil en un tejido que está continuamente cambiando: las neuronas modulan continuamente con qué otras neuronas se conectan (esto es lo que llamamos plasticidad neuronal, por si se lo oís a algún vendehumos, nada más). Cuando se ha reorganizado el axón convenientemente, la proteína tau se desfosforila, es decir, pierde los fosfatos y vuelve a funcionar.
Sin embargo, con la edad, las enzimas que desfosforilan la proteína tau van dejando de funcionar y la tau hiperfosforilada se va acumulando. Esta proteína tau hiperfosforilada tiene una estructura capaz de dos cosas: una, autoasociar formando ovillos (los ovillos neurofibrilares que decíamos antes); y otra, que es capaz de inducir la hiperfosforilación de otros monómeros de tau, convirtiéndolos así en nuevos componentes de ovillos.
Esto, en un cerebro con un envejecimiento normal, ocurre a unos niveles determinados y resulta en el deterioro cognitivo asociado a la edad. En la enfermedad de Alzheimer, los niveles de tau hiperfosforilada son muy elevados y, por ello, el número de ovillos neurofibrilares aumenta. Estos ovillos son agregados insolubles de tau y son capaces de producir la muerte neuronal.
Péptido β-amiloide: el ninja infiltrado
Vale, quizá sí que me estoy dejando llevar un poco por la épica.
Pero es que en realidad es así. El péptido β-amiloide es un péptido pequeño, de entre 36 y 43 aminoácidos, que resulta del procesamiento de una proteína que conocemos como proteína precursora de amiloides o APP. Y su función habitual aún nos es desconocida. Como os decía antes, se ha asociado el péptido a muchas y muy diversas funciones, pero no está claro si su cometido principal es sólo uno, alguno o todos ellos: la APP ha podido ir cambiando de función o ir acumulándolas. Se han encontrado APP con potencial de formación de amiloides en deuteróstomos tempranos.
En cualquier caso, el problema es la formación de amiloides. Estos amiloides son acúmulos de diversas formas del péptido β-amiloide. Un péptido que contiene entre 36 y 43 aminoácidos puede adquirir diversos plegamientos. Entre ellos, hay algunos a los que llamamos semillas, que son capaces de inducir en otras formas del péptido su misma conformación. Habitualmente, el péptido β-amiloide es soluble y algunos de los acúmulos que forma también. Pero esas semillas no lo son y la forma que tiene la célula de deshacerse de esas formas insolubles es... acumularlas entre sí. Exacto: si hay algo que le molesta a la célula, lo apila hasta que el problema es enorme. Habitualmente, esos acúmulos son eliminados del sistema nervioso mientras dormimos. El responsable de hacerlo es el sistema linfático, aunque no se sabe hasta qué punto una falta de limpieza de estos acúmulos influye en la inducción de la enfermedad de Alzheimer.
Lo que sí parece estar claro es la relación del péptido con la enfermedad e incluso qué fragmento es el más tóxico: el fragmento que comprende los aminoácidos 25-35 es el que produce una patología más grave (y el que suscribe lo ha utilizado para inducir modelos de Alzheimer en animales). Se especula mucho sobre cuál es el origen del Alzheimer, pero que las distintas formas de β-amiloide están en la base del mismo está ampliamente aceptado.
Discutiremos sobre esto mismo en el siguiente capítulo de este viaje.
