¡Magufos!: Monos modificados genéticamente para mostrar signos de autismo #Ciencia Kanija 2.0 #noticias

Artículo publicado por David Cyranoski el 25 de enero de 2016 en Nature

Aún no está claro cómo encajan los resultados con la condición en humanos.

Los monos de laboratorio corren obsesivamente en círculos, ignorando en gran medida a sus compañeros, y gruñendo ansiosamente cuando se quedan mirando fijamente. Modificados genéticamente para tener un gen que está relacionado con el trastorno del espectro autista en humanos, los monos son el modelo animal más realista de la condición por el momento, dicen los creadores. Los investigadores esperan que los animales abran nuevas formas de poner a prueba tratamientos e investigar la biología del autismo. Pero aún se debate sobre si la condición de los monos encaja con el autismo humano.

Macaco modificado genéticamente para mostrar signos de autismo Crédito: Yan-Hong Nie

El autismo tiene un amplio conjunto de síntomas y variedades, pero los investigadores piensan que al menos 100 genes desempeñan un papel en ellos. Los científicos que lideraron el último trabajo, que se publica en la edición del 25 de enero de la revista Nature (Z. Liuet al. Nature http://dx.doi.org/10.1038/nature16533; 2016), se enfoca en el gen MECP2 relacionado con el autismo: tanto las personas con copias extra del gen (síndrome de duplicación de MECP2) como aquellas que tienen ciertas mutaciones en este gen (síndrome de Rett) comparten muchos de los síntomas del autismo. Anteriormente hubo investigadores que modificaron genéticamente a monos para tener genes relacionados con el autismo (H. Liu et al. Cell Stem Cell 14, 323–328; 2014), pero ésta es la primera vez que se publica una demostración de un vínculo entre esos genes y el comportamiento de los animales.

En el año 2010, el equipo, liderado por investigadores del Instituto de Neurociencia de Shanghai de la Academia China de Ciencias, unió genes MECP2 humanos a un virus inofensivo, el cual inyectaron en los óvulos de macacos (Macaca fascicularis) antes de fertilizarlos. Los embriones en desarrollo se implantaron más tarde en hembras de mono. El resultado fueron ocho recién nacidos manipulados genéticamente, que tenían entre una y siete copias extra de MECP2. El examen de otros monos recién nacidos reveló que las copias extra se expresaban en el cerebro. “Éste fue el primer momento de emoción”, explica Zilong Qiu, biólogo molecular en el Instituto de Neurociencia y coautor del artículo.

El siguiente avance llegó aproximadamente un año más tarde, cuando los monos mostraron comportamientos que apuntaban al autismo: correr en círculos de una extraña forma. “Si otro mono se cruzaba en su camino, saltaba sobre él, o lo rodeaba, pero siempre volvía al camino original del círculo”, señala el coautor Sun Qiang, biólogo de reproducción en el instituto.

El equipo lanzó una batería de pruebas de comportamiento, las cuales mostraron que todos los monos tenían al menos un síntoma de autismo, tales como comportamiento repetitivo o asocial, y que los síntomas eran más notables en machos, como también se aprecia en personas con duplicaciones del MECP2. Pero esto aún no era suficiente para estar seguros de que los monos fuesen un modelo fiable de autismo — y se rechazó un artículo que el equipo envió para su publicación en 2013. Entre otras cosas, los revisores querían saber si el comportamiento inusual era el resultado de ajustar el genoma. “Teníamos que demostrar dónde crean una diferencia los genes”, explica Qiu.

Tal oportunidad apareció con la siguiente generación de macacos, la cual fue creada por el equipo a una velocidad sin precedente. Cuando los monos tenían 27 meses y aún no eran maduros sexualmente, el equipo de Sun tomó muestras de los machos, madurando los tejidos artificialmente injertándolos en la piel de la espalda de ratones castrados, y usó el esperma resultante para fertilizar óvulos de macacos no modificados genéticamente. La descendencia mostró el comportamiento asocial en apenas 11 meses. Tanto los genes como los síntomas parecían haber pasado a una segunda generación que, finalmente, fue suficiente para convencer a los revisores, apunta Qiu.

El modelo de macaco es “superior” a los modelos existentes de ratones para el autismo, dado que “realmente muestran con claridad algunos comportamientos autistas”, explica Alysson Muotri, investigadora en células madre, autismo y síndrome de Rett en la Universidad de California en San Diego. Pero añade que tanto los síntomas de los ratones como los de monos parecen menos graves que “los que se observan en pacientes humanos”. “Aún está por verse si el modelo puede realmente generar una visión novedosa de la condición humana”, apunta.

Huda Zoghbi, pionera en estudios de MECP2 en ratones en la Facultad Baylor de Medicina en Houston, Texas, es incluso más cautelosa. Los monos no muestran algunos de los síntomas humanos de duplicación de MECP2, tales como convulsiones y graves problemas cognitivos, señala. Esto podría deberse a que la expresión de los genes en el modelo de monos está disparado por un mecanismo distinto al de los humanos — una limitación reconocida por los autores — y advierte acerca de usar el modelo para realizar suposiciones sobre el autismo en humanos.

Qiu, mientras tanto, está entusiasmado por la perspectiva de usar el modelo para identificar exactamente en qué parte del cerebro provoca problemas la expresión múltiple de MECP2. Su equipo ya está usando tecnología de imagen cerebral en los monos para fijar dichas áreas. El siguiente paso que planean dar los investigadores es usar la técnica de edición genética CRISPR para eliminar las copias extra de MECP2 en células de esas regiones, y luego confirmar si se detienen los síntomas de autismo.

Es improbable que dicha técnica se apruebe para su uso en humanos en un futuro cercano. Pero las regiones identificadas en el estudio con monos podría tratarse con otros medios existentes — tales como estimulación cerebral profunda, que ha tenido éxito en la enfermedad de Parkinson y depresión. Dado que la estructura cerebral del ratón es tan diferente de la del humano, Qiu dice que la imagen en monos permitirá que se aprecien más paralelismos con los humanos de lo que podrían hacer los estudios con ratones.

Al trabajar con un hospital de salud mental, el equipo también trata de identificar los genes vinculados al autismo más comunes entre la población china.

Si los primates no humanos demuestran ser un modelo útil para los desórdenes psiquiátricos, China y otros países, como Japón, que están invirtiendo mucho en investigación con monos, podrían lograr una ventaja en investigación cerebral. Muotri dice que tales estudios, probablemente, no se harían en los Estados Unidos, por ejemplo, donde la investigación con humanos no primates es más cara y controvertida que en Japón o China. “China y Japón tienen una clara ventaja sobre Estados Unidos en esta área”, señala.